一文读懂 黑色素瘤的（原先）辅助治疗

荷兰外科审计研究课题机构的 van Zeijl 近期对胃癌的（从新）特别设计病人同步进行了系统对综述，文章刊登在 European Journal of Surgical Oncology。

拉丁美洲每年有数万人临死于胃癌，其发病赴援仍逐年增长速度，现在 IIa-c 期和 III 期病人的 5 年共存赴援分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病人的 1 年共存赴援为 35～62%。对于 I-IIIb 期病人，动手术仍是病人的基石，但毕竟基础上术式，意味着采用动手术都很难进一步提格外高共存赴援，必须充分利用特别设计病人手段。

系统对靶向病人和免疫系统疗法已被证明有效赴援，人类学家检索了从 2000 年 1 月末到 2016 年 3 月末 I 到 III 期可外科手术胃癌的关的 II/III 期外科研究课题，以评量（从新）特别设计病人对替代特质胃癌的。

特别设计病人

特别设计病人的外科研究课题主要集中在移出淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年共存赴援 ≤ 50% 的 III 期术后的病人，其余部分外科研究课题针对替代特质 II 期病人或 IV 期病人。病人方法除此以外化疗、免疫系统病人、促病毒、HIV、促 CTLA-4 甲基化、促 PD-1 甲基化、BRAF 和 MEK 多种不尽相同物（详见平面图 1）。

平面图 1 胃癌系统对病人的转型

1． 化疗

尽管自由基赴援仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是格外高血压胃癌的标准规范病人设计方案，中位共存为 5.6～11 月末。由于既往研究课题样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究课题。

2． 免疫系统病人

免疫系统疗法是通过转录病人免疫系统对、进一步提高免疫系统反之亦然来对促帕金森氏症，不应用前途较好。由于胃癌是免疫系统原特质不下于的帕金森氏症之一，近数十年该领域研究课题较广， 1995 年促病毒 a（IFNa）被批文用作特别设计病人，2011 年开始免疫系统原位多种不尽相同物逐渐兴起，这些免疫系统疗法有格外格外高的自由基赴援、格外少的后生共存（PFS）和总共存（OS）。

1) 促病毒

IFNa 病人末期胃癌的功效从未给与证明，FDA 批文 IFNa 用作特别设计病人是基于 1995 美国东部协作组的一项随机相异 次测试（RCT），该次测试推断格外高剂量 IFNa 必须缩短无开刀共存（RFS）和 OS，但该研究课题的样本量相对于较小（n = 280）且研究课题推断药物致癌不亚于。之后的 RCTs 和其他研究课题都未能证明 IFNa 能缩短远期无移出共存（DMFS）和 OS。

该药物存在争议的另一个原因就是其更为严重的致癌起到更为严重降低了病人的共存恒星质量。未来研究课题不应致力于识别受益于 IFN 病人的亚组老年人，以可能不会无获益老年人接受不必要的病人。现在断定PET（IFN-a-2b）似乎能缩短 IIb/III-N1 期和病变型式病人的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在同步进行或已收尾的替代特质胃癌特别设计病人的 III 期外科研究课题

1NCT01502696应于T(2-4)bN0M0样本量1200检视2年PEG IFN-a 2b相异观察特质研究课题三站OS, RFS, QoL, 致癌平衡锥状态R收尾小时20202NCT01274338应于

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

检视

1 年伊匹哌

相异1年格外高剂量重组IFN-a 2b三站

OS, RFS, QoL, 致癌

平衡锥状态

C

收尾小时

2018

3

NCT00636168

应于

III

样本量

951

检视

3 年伊匹哌

相异

疗效

三站

OS, RFS, QoL, 致癌

平衡锥状态

F

收尾小时

2015

4

NCT02506153

应于

III 或 IV

样本量

1378

检视

1 年帕母哌

相异

1 年格外高剂量重组 IFN-a 2b

三站

OS, RFS, QoL, 致癌

平衡锥状态

R

收尾小时

2020

5NCT02362594应于

III

样本量

900

检视

1 年帕母哌

相异

疗效

三站

OS, RFS

平衡锥状态

R

收尾小时

2023

6

NCT02388906

应于

IIIB/C 或 IV

样本量

800

检视

1 年伊匹哌和疗效匹配纳武哌

相异

1 年纳武哌和疗效匹配伊匹哌

三站

OS, RFS

平衡锥状态

C

收尾小时

2019

7

NCT01667419

应于

III

样本量

475

检视

1 年威罗菲尼

相异

疗效

三站

OS, RFS, QoL, 安全特质

平衡锥状态

C

收尾小时

2020

8

NCT01682083

应于

III

样本量

852

检视

1 年达尤特尼或曲美替尼

相异

疗效

三站

OS, RFS, 安全特质

平衡锥状态

C

收尾小时

2018

备注

R-招揽，C-停止，F-收尾，PEG-PET化，IFN-促病毒，

OS-总共存，RFS-无开刀共存，QoL-共存病人

2) HIV

胃癌HIV可抑止持续特质的免疫系统自由基以阻止移出。胃癌细胞内表述多种不尽相同的关的蛋白质，最难得的HIV是能包含所有关的蛋白质供蛋白质递呈细胞内（APC）识别并抑止充分的免疫系统反之亦然。早期蛋白质异质特质和抑止的免疫系统抑制相对于很强，此时HIV似乎格外好地充分发挥起到。

来同步进行自细胞核内消除的HIV是值得注意式的异化病人，但制备这些HIV耗时不长，这给同种样HIV的不应用埋没了空间。既往外科研究课题推断现在的同种样HIV的很差，有些甚至似乎有害，而自体HIV前途较好，2014 年 Wilgenhof 等来同步进行自体树突锥状细胞内（DC）病人 III/IV 期术后病人，6.4 年中位随访期过后有 1/3 病人后生共存且超过 50% 的病人存留。

3) 促 CTLA-4 甲基化

细胞内致癌 T 细胞内关的蛋白质 4（CTLA-4）是免疫系统原位蛋白多种不尽相同物，CTLA-4 结合 APC 能抑制 T 细胞内机制，进而动摇病人自身的免疫系统自由基。伊匹哌可以绕过 CTLA-4 起到，促进 T 细胞内增殖和裂解。外科护士需要提防伊匹哌的副起到，最常见的不良自由基除此以外消化不良、脑膜炎、荷尔蒙系统对副自由基（如垂体机能减退、甲锥状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红肿和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均推断伊匹哌显著提格外高 III-IV 期病人中位 OS，28.5% 的病人结核病给与了操控。因此拉丁美洲药品管理局（EMA）于 2011 年批文伊匹哌用作 III 和 IV 期必外科手术胃癌病人的病人。现在有数项外科研究课题仍在同步进行，以研究课题不尽相同剂量伊匹哌针对不尽相同应于病人的。

4) 促 PD-1 甲基化

程序特质生还蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 多种不尽相同，也是细胞内很薄的 T 细胞内共抑制蛋白。正常组织中 PD-1 与其化合物 PD-L1 结合后必须抑制主因的免疫系统反之亦然，延续免疫系统耐受。胃癌细胞内表述 PD-L1 必须抑制 T 细胞内增殖和裂解，促 PD-1 甲基化必须绕过这一起到。

相比伊匹哌，促 PD-1 甲基化的副起到较不及时有发生但致癌相当，主要的副起到除此以外消化不良、脑膜炎、肝炎甚至肝衰竭、荷尔蒙结核病、流行性感冒、格外高血压减退以及红肿、瘙痒症等皮肤致癌自由基。

2015 年 EMA 批文促 PD-1 甲基化纳武哌和帕母哌用作病人必外科手术的 IIIc 和 IV 期胃癌，同年 FDA 批文联合不应用纳武哌和伊匹哌病人末期胃癌。研究课题证明纳武哌显著提格外高 BRAF 野生型式病人的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项关的外科研究课题比较促 PD-1 甲基化与促 CTLA-4 甲基化或 IFNa 的，以及促 PD-1 甲基化用作可外科手术末期胃癌病人的，现在次测试仍在同步进行。

5) BRAF 和 MEK 多种不尽相同物

近 50% 的胃癌病人存在 BRAF 甲基化，甲基化与日照有关。转录的苏氨酸激酶 BRAF 通过转录丝裂原增殖腺嘌呤（MAPK）通路在细胞内裂解中充分发挥重要起到，而 MEK 是 MAPK 通路河段的丝氨酸激酶。

研究课题推断 BRAF 多种不尽相同物威罗菲尼和达尤特尼必须诱发 III-IV 期 BRAF 甲基化的病人消除强烈的反之亦然，但 6～8 月末后病人不会出现脑膜炎和结核病进展，这种脑膜炎其余部分是由于 BRAF 再转录或 MEK 甲基化（详见平面图 2）。

联合不应用 BRAF 多种不尽相同物和 MEK 多种不尽相同物必须缩短 PFS 和 OS，增加自由基赴援。常见的药物副自由基除此以外鼻窦炎、疲劳、脱发、呕吐和消化不良，BRAF 多种不尽相同物还能诱发肤损害，如红肿、光敏、主因对角，甚至皮肤。

平面图 2 BRAF 多种不尽相同物时有发生脑膜炎的分析方法

从新特别设计病人

从新特别设计病人不仅能更佳实体的预后，还能提格外高动手术外科手术赴援和发散操控赴援，其必须通过监测自由基和术后病理同步进行评量，对从新特别设计病人不反之亦然的病人可以替换成格外合适的检视。替代特质胃癌的从新特别设计病人还处在早期阶段，以免疫系统病人为主，除此以外促病毒、促 CTLA-4 甲基化、促 PD-1 甲基化、BRAF 和 MEK 多种不尽相同物、T-VEC，关的外科研究课题仍在同步进行中。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被批文用作病人末期胃癌。T-VEC 必须在细胞内中复制并刺激这些细胞内消除粒细胞内-巨噬细胞内集落刺激因子（GM-CSF），当这些细胞内裂解时 GM-CSF 被释放出来。）

小结

（从新）特别设计病人在末期胃癌的较好导致了较广的追捧，大家都在翘首欣慰 III 期外科研究课题的实验者结果，鉴于前期次测试观察到的不良重大事件受到破坏病人与世隔绝恒星质量，在追捧 RFS 和 OS 的同时，也要倚重共存恒星质量的评量。

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编辑： 汪宇慧