一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助病人

荷兰病理监管深入研究小组的 van Zeijl 据统计期对阿兹海默的（最初）特别设计疗程展开了系统设计综述，篇文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

拉丁美洲每年有上千人死于阿兹海默，其肾癌仍逐年持续增长，现有 IIa-c 期和 III 期病症的 5 年致死率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病症的 1 年致死率为 35～62%。对于 I-IIIb 期病症，移植手术仍是疗程的基石，但似乎改进术式，仅仅采用移植手术都不太可能进一步进一步提低致死率，不能借助特别设计疗程手段。

系统设计基因表曾达疗程和外用体疗法已被证明有效地，深入研究者检索了从 2000 年 1 月底到 2016 年 3 月底 I 到 III 期可手术阿兹海默的方面 II/III 期病理飞行测试，以评估（最初）特别设计疗程对预防性阿兹海默的。

特别设计疗程

特别设计疗程的病理飞行测试主要集里在集里于肿瘤 ≥ 1.0 mm 且 10 年致死率 ≤ 50% 的 III 期术后的病症，部份病理飞行测试针对预防性 II 期病症或 IV 期病症。疗程方式之外所谓学疗法、外用体疗程、选择性、乙型肝炎、外用 CTLA-4 外用体、外用 PD-1 外用体、BRAF 和 MEK 相似物（参考图 1）。

图 1 阿兹海默系统设计疗程的发展

1． 所谓学疗法

尽管自由基率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是集里于性阿兹海默的标准疗程方案，里位求生为 5.6～11 月底。由于既往深入研究样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步深入研究。

2． 外用体疗程

外用体疗法是通过抑制病症外用体系统设计、增强外用体转发来对外用乳腺癌，为广泛应用前景很差。由于阿兹海默是外用体原性最强的乳腺癌之一，据统计数十年该领域深入研究为广泛， 1995 年选择性 a（IFNa）被核准使用特别设计疗程，2011 年开始外用体检查点相似物迅速兴起，这些外用体疗法有更低的自由基率、更少的已得求生（PFS）和总求生（OS）。

1) 选择性

IFNa 疗程后期阿兹海默的效果没有得到证明，FDA 核准 IFNa 使用特别设计疗程是基于 1995 最初泽西州东部协作组的一项随机比对 飞行测试（RCT），该飞行测试显示低浓度 IFNa 并不需要该线无发作求生（RFS）和 OS，但该深入研究的样本量相对来说较小（n = 280）且深入研究显示药品口服很强。以后的 RCTs 和其他深入研究都未能证明 IFNa 能该线远期无集里于求生（DMFS）和 OS。

该药品存有争议的另一个或许就是其更为严重的口服效用更为严重降低了病症的求生总质量。下一代深入研究应致力于比对正因如此于 IFN 疗程的亚组青年人，以避免无讨价还价青年人接受不必要的疗程。现有发掘出水溶性（IFN-a-2b）或许能该线 IIb/III-N1 期和水肿型病症的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在展开或已将的预防性阿兹海默特别设计疗程的 III 期病理飞行测试

1NCT01502696再行T(2-4)bN0M0样本量1200处理方式2年PEG IFN-a 2b比对观察性深入研究终点站OS, RFS, QoL, 口服情况下R顺利进行短时间20202NCT01274338再行

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理方式

1 年伊匹他汀

比对1年低浓度整合IFN-a 2b终点站

OS, RFS, QoL, 口服

情况下

C

顺利进行短时间

2018

3

NCT00636168

再行

III

样本量

951

处理方式

3 年伊匹他汀

比对

低剂量

终点站

OS, RFS, QoL, 口服

情况下

F

顺利进行短时间

2015

4

NCT02506153

再行

III 或 IV

样本量

1378

处理方式

1 年帕母他汀

比对

1 年低浓度整合 IFN-a 2b

终点站

OS, RFS, QoL, 口服

情况下

R

顺利进行短时间

2020

5NCT02362594再行

III

样本量

900

处理方式

1 年帕母他汀

比对

低剂量

终点站

OS, RFS

情况下

R

顺利进行短时间

2023

6

NCT02388906

再行

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理方式

1 年伊匹他汀和低剂量最简单纳武他汀

比对

1 年纳武他汀和低剂量最简单伊匹他汀

终点站

OS, RFS

情况下

C

顺利进行短时间

2019

7

NCT01667419

再行

III

样本量

475

处理方式

1 年威罗菲尼

比对

低剂量

终点站

OS, RFS, QoL, 可用性

情况下

C

顺利进行短时间

2020

8

NCT01682083

再行

III

样本量

852

处理方式

1 年曾达艾利尼或曲美替尼

比对

低剂量

终点站

OS, RFS, 可用性

情况下

C

顺利进行短时间

2018

栏里

R-招募，C-停用，F-顺利进行，PEG-水溶性所谓，IFN-选择性，

OS-总求生，RFS-无发作求生，QoL-求生疗程

2) 乙型肝炎

阿兹海默乙型肝炎可选择性其会的外用体自由基以阻止集里于。阿兹海默细胞内表曾达类似的方面外用原，最单纯的乙型肝炎是能包含所有方面外用原皆需外用原递呈细胞内（APC）比对并选择性充分的外用体转发。更早外用原关联性和选择性的外用体选择性相对来说较弱，此时乙型肝炎可能则会更好地持久。

利用自体细胞内归因于的乙型肝炎是的现代的个体所谓学疗法程，但制备这些乙型肝炎耗时较长，这给同种异体乙型肝炎的为广泛应用留下了空间。既往病理飞行测试显示现有的同种异体乙型肝炎的欠佳，有些甚至可能则会有害，而自体乙型肝炎前景很差，2014 年 Wilgenhof 等利用自体细胞体状细胞内（DC）疗程 III/IV 期术后病症，6.4 年里位随访期过后有 1/3 病症已得求生且将据统计 50% 的病症活过。

3) 外用 CTLA-4 外用体

细胞内口服 T 细胞内方面外用原 4（CTLA-4）是外用体检查点细胞内因子相似物，CTLA-4 转化 APC 能选择性 T 细胞内功能性，进而削弱病症自身的外用体自由基。伊匹他汀可以堵塞 CTLA-4 效用，促进 T 细胞内活所谓和增生。病理牙医需要提醒伊匹他汀的副效用，最常见的连带自由基之外腹泻、结肠炎、内分泌系统设计副自由基（如垂体机能升低、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、肿胀和重度疲累。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 皆显示伊匹他汀值得注意进一步提低 III-IV 期病症里位 OS，28.5% 的病症疾病得到了控制。因此拉丁美洲药品管理局（EMA）于 2011 年核准伊匹他汀使用 III 和 IV 期不能手术阿兹海默病症的疗程。现有有数项病理飞行测试仍在展开，以深入研究不尽相同浓度伊匹他汀针对不尽相同再行病症的。

4) 外用 PD-1 外用体

程序性死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 相似，也是细胞内表面的 T 细胞内共选择性细胞内因子。出现异常秘密组织里 PD-1 与其阳离子 PD-L1 转化后并不需要选择性以致于的外用体转发，保有外用体耐受。阿兹海默细胞内表曾达 PD-L1 并不需要选择性 T 细胞内活所谓和增生，外用 PD-1 外用体并不需要堵塞这一效用。

比起伊匹他汀，外用 PD-1 外用体的副效用较少发生但口服极为，主要的副效用之外腹泻、结肠炎、肝炎甚至败血症、内分泌疾病、膀胱炎、肝功能性升低以及肿胀、瘙痒症等皮明目口服自由基。

2015 年 EMA 核准外用 PD-1 外用体纳武他汀和帕母他汀使用疗程不能手术的 IIIc 和 IV 期阿兹海默，同年 FDA 核准联合为广泛应用纳武他汀和伊匹他汀疗程后期阿兹海默。深入研究证明纳武他汀值得注意进一步提低 BRAF 野生型病症的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项方面病理飞行测试比较外用 PD-1 外用体与外用 CTLA-4 外用体或 IFNa 的，以及外用 PD-1 外用体使用可手术后期阿兹海默病症的，现有飞行测试仍在展开。

5) BRAF 和 MEK 相似物

约 50% 的阿兹海默病症存有 BRAF 基因，基因与日照有关。抑制的丝氨酸磷酸化 BRAF 通过抑制丝裂原活所谓蛋白磷酸化（MAPK）移动式在细胞内增生里起到关键效用，而 MEK 是 MAPK 移动式下游的半胱氨酸磷酸化。

深入研究显示 BRAF 相似物威罗菲尼和曾达艾利尼并不需要其会 III-IV 期 BRAF 基因的病症归因于强烈的转发，但 6～8 月底后病症则会出现耐药和疾病的发展，这种耐药部份是由于 BRAF 再抑制或 MEK 基因（参考图 2）。

联合为广泛应用 BRAF 相似物和 MEK 相似物并不需要该线 PFS 和 OS，增加自由基率。常见的药品副自由基之外关节痛、疲累、低血压、烦躁和腹泻，BRAF 相似物还能其会明目伤害，如肿胀、光敏、以致于1]，甚至皮明目。

图 2 BRAF 相似物发生耐药的定律

最初特别设计疗程

最初特别设计疗程不仅能加强实体的预后，还能进一步提低移植手术手术率和暂时性控制率，其并不需要通过追踪自由基和术后病理展开评估，对最初特别设计疗程不转发的病症可以改用更合适的处理方式。预防性阿兹海默的最初特别设计疗程还处在更早下一阶段，以外用体疗程集里于，之外选择性、外用 CTLA-4 外用体、外用 PD-1 外用体、BRAF 和 MEK 相似物、T-VEC，方面病理飞行测试仍在展开里。

（T-VEC 是一种溶瘤HIV，2016 年被核准使用疗程后期阿兹海默。T-VEC 并不需要在细胞内里复制并其会这些细胞内归因于粒细胞内-白血球集落其会因子（GM-CSF），当这些细胞内裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（最初）特别设计疗程在后期阿兹海默的很差引起了为广泛的关注，大家都在翘首期待 III 期病理飞行测试的验证结果，鉴于晚期飞行测试观察到的连带事件更为受阻病症与世隔绝总质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要注重求生总质量的评估。

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总编： 汪宇慧