一文读懂 黑色素瘤的（新近）辅助治疗

荷兰医学审计研究工作所的 van Zeijl 近期对癌症的（最初）主要用途抗生素进行了该系统综述，文章刊发在 European Journal of Surgical Oncology。

东欧每年有数万人死于癌症，其发得病率仍逐年增长，目前 IIa-c 期和 III 期患儿的 5 年准确率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期患儿的 1 年准确率为 35～62%。对于 I-IIIb 期患儿，移植手术仍是抗生素的基石，但无论如何改进术式，仅仅引入移植手术都很难更进一步提很低准确率，必须来使主要用途抗生素手段。

该系统靶向抗生素和得病原体疗法已被得出结论有效，研究工作者索引了从 2000 年 1 月到 2016 年 3 月 I 到 III 期可摘除癌症的无关 II/III 期的测试，以风险评估（最初）主要用途抗生素对预防性癌症的。

主要用途抗生素

主要用途抗生素的的测试主要密集在密集于淋巴 ≥ 1.0 mm 且 10 年准确率 ≤ 50% 的 III 期术后的患儿，外的测试针对预防性 II 期患儿或 IV 期患儿。抗生素方式都有抗生素、得病原体抗生素、诱导、接种、抗得病毒 CTLA-4 抗得病毒体、抗得病毒 PD-1 抗得病毒体、BRAF 和 MEK 诱发剂（简述示意图 1）。

示意图 1 癌症该系统抗生素的演进

1． 抗生素

尽管加成率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是心肌梗死癌症的标准抗生素方案，中所位求生为 5.6～11 月。由于既往研究工作样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待更进一步研究工作。

2． 得病原体抗生素

得病原体疗法是通过过氧转化物患儿得病原体该系统、提升得病原体反之亦然来对抗得病毒癌症，领域演进前景极好。由于癌症是得病原体原性最强的癌症之一，近数十年该课题研究工作为广泛， 1995 年诱导 a（IFNa）被批复常用主要用途抗生素，2011 年开始得病原体则会诱发剂慢慢地应运而生，这些得病原体疗法有越来越很低的加成率、越来越长的无得病求生（PFS）和总求生（OS）。

1) 诱导

IFNa 抗生素早期癌症的效果没有获取得出结论，FDA 批复 IFNa 常用主要用途抗生素是基于 1995 美国政府东部协作组的一项随机解读 检验（RCT），该检验看出很低口服 IFNa 尽可能延至无得病情恶转化求生（RFS）和 OS，但该研究工作的样本量相较较小（n = 280）且研究工作看出药物有毒要强。再次的 RCTs 和其他研究工作都未能得出结论 IFNa 能延至远期无密集于求生（DMFS）和 OS。

该药物存在争议性的另一个原因就是其严重的有毒起着严重减小了患儿的求生数量级。未来研究工作应致力于标记受益于 IFN 抗生素的亚组人群，以避免无获益人群不感兴趣但会的抗生素。目前发现异丙醇（IFN-a-2b）无论如何能延至 IIb/III-N1 期和溃疡HG患儿的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在进行或已进行的预防性癌症主要用途抗生素的 III 期的测试

1NCT01502696仍须T(2-4)bN0M0样本量1200管控2年PEG IFN-a 2b解读观察性研究工作终点站OS, RFS, QoL, 有毒情况下R进行时间段20202NCT01274338仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

管控

1 年伊匹嘌呤得病毒

解读1年很低口服重新分配IFN-a 2b终点站

OS, RFS, QoL, 有毒

情况下

C

进行时间段

2018

3

NCT00636168

仍须

III

样本量

951

管控

3 年伊匹嘌呤得病毒

解读

治疗法

终点站

OS, RFS, QoL, 有毒

情况下

F

进行时间段

2015

4

NCT02506153

仍须

III 或 IV

样本量

1378

管控

1 年帕母嘌呤得病毒

解读

1 年很低口服重新分配 IFN-a 2b

终点站

OS, RFS, QoL, 有毒

情况下

R

进行时间段

2020

5NCT02362594仍须

III

样本量

900

管控

1 年帕母嘌呤得病毒

解读

治疗法

终点站

OS, RFS

情况下

R

进行时间段

2023

6

NCT02388906

仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

800

管控

1 年伊匹嘌呤得病毒和治疗法最简单纳武嘌呤得病毒

解读

1 年纳武嘌呤得病毒和治疗法最简单伊匹嘌呤得病毒

终点站

OS, RFS

情况下

C

进行时间段

2019

7

NCT01667419

仍须

III

样本量

475

管控

1 年威罗菲尼

解读

治疗法

终点站

OS, RFS, QoL, 安全性

情况下

C

进行时间段

2020

8

NCT01682083

仍须

III

样本量

852

管控

1 年曾达拉菲尼或曲美替尼

解读

治疗法

终点站

OS, RFS, 安全性

情况下

C

进行时间段

2018

请注意

R-招募，C-废弃，F-进行，PEG-异丙醇转化，IFN-诱导，

OS-总求生，RFS-无得病情恶转化求生，QoL-求生抗生素

2) 接种

癌症接种可诱导会有的得病原体加成以解救密集于。癌症巨噬细胞表曾达多种不同的无关抗得病毒原，最理想的接种是能还包括所有无关抗得病毒原供抗得病毒原递呈巨噬细胞（APC）标记并诱导充分的得病原体反之亦然。早期抗得病毒原举例来说和诱导的得病原体诱发相较较弱，此时接种可能越来越好地发挥起着。

利用内皮巨噬细胞激发的接种是典HG的个体转化抗生素，但分离出这些接种足足很长，这给同种则有接种的领域留下了维度。既往的测试看出目前的同种则有接种的欠佳，有些甚至可能有害物质，而内皮接种演进前景极好，2014 年 Wilgenhof 等利用内皮大脑皮层状巨噬细胞（DC）抗生素 III/IV 期术后患儿，6.4 年中所位随访期过后有 1/3 患儿无得病求生且超过 50% 的患儿求生。

3) 抗得病毒 CTLA-4 抗得病毒体

巨噬细胞有毒 T 巨噬细胞无关抗得病毒原 4（CTLA-4）是得病原体则会酶诱发剂，CTLA-4 联结 APC 能诱发 T 巨噬细胞功能性，进而削弱患儿自身的得病原体加成。伊匹嘌呤得病毒可以阻断 CTLA-4 起着，促进 T 巨噬细胞重置和转转化。医学精神科需要轻视伊匹嘌呤得病毒的副起着，最常见的不良加成都有腹泻、结肠炎、内分泌该系统副加成（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红疹和重度松弛。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均看出伊匹嘌呤得病毒总体提很低 III-IV 期患儿中所位 OS，28.5% 的患儿癌症获取了控制。因此东欧保健食品税务（EMA）于 2011 年批复伊匹嘌呤得病毒常用 III 和 IV 期必定摘除癌症患儿的抗生素。目前有数项的测试仍在进行，以研究工作不同口服伊匹嘌呤得病毒针对不同仍须患儿的。

4) 抗得病毒 PD-1 抗得病毒体

举例来说丧命巨噬细胞-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是巨噬细胞表面的 T 巨噬细胞共诱发酶。也就是说秘密组织中所 PD-1 与其配体 PD-L1 联结后尽可能诱发过度的得病原体反之亦然，持续得病原体耐受。癌症巨噬细胞表曾达 PD-L1 尽可能诱发 T 巨噬细胞重置和转转化，抗得病毒 PD-1 抗得病毒体尽可能阻断这一起着。

相对于伊匹嘌呤得病毒，抗得病毒 PD-1 抗得病毒体的副起着较不及发生但有毒比较，主要的副起着都有腹泻、结肠炎、肝炎甚至肝衰竭、内分泌癌症、肾炎、肾功能性减退以及红疹、瘙痒症等眼部有毒加成。

2015 年 EMA 批复抗得病毒 PD-1 抗得病毒体纳武嘌呤得病毒和帕母嘌呤得病毒常用抗生素必定摘除的 IIIc 和 IV 期癌症，翌年 FDA 批复牵头领域纳武嘌呤得病毒和伊匹嘌呤得病毒抗生素早期癌症。研究工作得出结论纳武嘌呤得病毒总体提很低 BRAF 野生HG患儿的 OS 和 PFS，随后研究小组开展了数项无关的测试比较抗得病毒 PD-1 抗得病毒体与抗得病毒 CTLA-4 抗得病毒体或 IFNa 的，以及抗得病毒 PD-1 抗得病毒体常用可摘除早期癌症患儿的，目前检验仍在进行。

5) BRAF 和 MEK 诱发剂

约 50% 的癌症患儿存在 BRAF 凋亡，凋亡与日照有关。过氧转化物的苏氨酸趋转化因子 BRAF 通过过氧转化物丝裂原重置巨噬细胞趋转化因子（MAPK）自营在内分泌中所发挥必定或缺起着，而 MEK 是 MAPK 自营中所游的过氧转化物趋转化因子。

研究工作看出 BRAF 诱发剂威罗菲尼和曾达拉菲尼尽可能所致 III-IV 期 BRAF 凋亡的患儿激发浓烈的反之亦然，但 6～8 月后患儿会出现得病有毒和癌症成果，这种得病有毒外是由于 BRAF 再过氧转化物或 MEK 凋亡（简述示意图 2）。

牵头领域 BRAF 诱发剂和 MEK 诱发剂尽可能延至 PFS 和 OS，增加加成率。常见的药物副加成都有关节痛、松弛、脱发、眩晕和腹泻，BRAF 诱发剂还能所致肤损害，如红疹、光敏、过度角转化，甚至眼部。

示意图 2 BRAF 诱发剂发生得病有毒的法则

最初主要用途抗生素

最初主要用途抗生素不仅能改善实体的预后，还能提很低移植手术摘除率和局部控制率，其尽可能通过监测加成和术后得病因进行风险评估，对最初主要用途抗生素不反之亦然的患儿可以改成越来越恰当的管控。预防性癌症的最初主要用途抗生素还处在早期先决条件，以得病原体抗生素有别于，都有诱导、抗得病毒 CTLA-4 抗得病毒体、抗得病毒 PD-1 抗得病毒体、BRAF 和 MEK 诱发剂、T-VEC，无关的测试仍在进行中所。

（T-VEC 是一种溶瘤得病毒，2016 年被批复常用抗生素早期癌症。T-VEC 尽可能在巨噬细胞中所拷贝并兴奋这些巨噬细胞激发粒巨噬细胞-免疫巨噬细胞集落兴奋因子（GM-CSF），当这些巨噬细胞裂解时 GM-CSF 被囚禁。）

小结

（最初）主要用途抗生素在早期癌症的极好导致了为广泛的瞩目，大家都在翘首期待 III 期的测试的正确性结果，鉴于后半期检验观察到的不良事件严重影响患儿生活习惯数量级，在瞩目 RFS 和 OS 的同时，也要倚重求生数量级的风险评估。

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编辑： 汪宇慧